AG直营平台 Nature :免疫耐药元凶被找到!PAK4 抑制剂可改善 PD-1 疗效

免疫治疗有反应与无反应患者的 T 细胞浸润差异

除恶性黑素瘤外,研究人员还在 18 种常见的癌症中观察到 PAK4 与 T 细胞浸润呈负相关,包括对抗 PD-1 治疗耐药的癌症,以及「癌中王」胰腺癌。

PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应

3. Luke, J.J., et al., WNT/β-catenin Pathway Activation Correlates with Immune Exclusion across Human Cancers. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2019. 25(10): p. 3074-3083.

为何某些癌症患者不响应 PD-1 阻断治疗?

1. Tumeh, P.C., et al., PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature, 2014. 515(7528): p. 568-571.

KPT-9274 是目前临床试验中 PAK4 和 NAMPT 的抑制剂,研究人员在 B16 小鼠肿瘤模型中发现,和抗 PD-1 单独治疗或单独使用 KPT-9274 相比,两者联用有更强的抗肿瘤效果。

通过研究这些信号通路引起免疫细胞浸润减少的机制,发现通路中的可调控靶标,或可增加肿瘤中 T 细胞的浸润,增强对免疫疗法的响应。

免疫检查点阻断疗法极大丰富了应对肿瘤的策略AG直营平台,其中程序性死亡受体 1(PD-1)阻断治疗AG直营平台,可以通过解除 PD-1/PD-L1 对抗肿瘤效应 T 细胞的抑制来使机体产生持续性的抗肿瘤效应 【1】 。不过遗憾的是AG直营平台,这种免疫疗法只对一小部分患者有效,对于预先没有免疫细胞浸润的癌症患者的治疗效果有限。

而对治疗有反应的患者,肿瘤组织里明显有更多的浸润性 T 细胞,CD8 T 细胞,髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞,差异十分明显。

为了验证 PAK4 的基因敲除或抑制能否增加肿瘤特异性 T 细胞在肿瘤组织中浸润的比例,从而使得肿瘤对 PD-1 阻断治疗更敏感。

研究人员首先对接受过抗 PD-1 药物治疗的黑素瘤患者的活检组织进行 RNA 测序。结果发现,对免疫治疗无反应的患者,致癌基因 PAK4(全称为 p21-activated kinase 4)高表达,且缺乏免疫细胞(T 细胞和树突状细胞)的浸润。

缺乏免疫细胞浸润是主要耐药机制

结果显示,治疗 12 天后,联合治疗组的肿瘤体积显著减少,表明 PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应,二者在肿瘤治疗方面具有协同作用。

(图源:参考文献 4)

2. Sharma, P., et al., Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 2017. 168(4): p. 707-723.

肿瘤组织中特异性 T 细胞浸润减少有多种原因,包括肿瘤细胞内抗原突变的减少,抗原处理机制的改变,HLA 的缺失,IFN 信号通路的缺失等【2】 。此外也有文献表明,肿瘤细胞内的一些信号通路,比如 MAPK,PI3K, 和 WNT 信号通路都可以减少 T 细胞的浸润【3】 。

编辑:研小茜

4. Gabriel Abril-Rodriguez et al. PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy. Nature Cancer(2019).

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近日,发表在 Nature Cancer 上的一项研究解释:为什么一些晚期癌症患者不响应 PD-1 阻断治疗的原因 【4】 。 研究发现在对 PD-1 阻断治疗无反应的患者肿瘤组织中,PAK4 基因含量较高。在小鼠肿瘤模型中,PAK4 基因敲除或者药理学抑制,都能改善对 PD-1 阻断治疗的响应,提高抗肿瘤效应。

因此,肿瘤内缺乏免疫细胞浸润是抗 PD-1 抗体的主要耐药机制。PAK4 过表达,可能在抑制免疫治疗中发挥了作用。

恶性黑素瘤组,联合治疗抗癌疗效显著提高

(图源:官网截图)

原标题:Nature :免疫耐药元凶被找到!PAK4 抑制剂可改善 PD-1 疗效

本文首发:肿瘤时间

研究人员在恶性黑素瘤和结肠癌小鼠中,分别设置了空白对照组(蓝色),单独使用抗 PD-1 治疗组(红色),单独使用 KPT-9274 治疗组(绿色),联合使用 KPT-9274 与抗 PD-1(紫色)。

研究人员利用 B16 鼠黑色素瘤肿瘤模型,该肿瘤对 PD-1 阻断治疗无原发的响应,而在 B16 中敲除 PAK4 基因,则阻断 PD-1 治疗可产生抗肿瘤效应。同时这种抗肿瘤效应是依赖于 CD8 T 细胞的,CD8 T 细胞的消除使得 B16 PAK4 敲除肿瘤对 PD-1 阻断治疗的响应消失。

(图源:参考文献 4)

因此,这项研究的结果也可能扩展到不响应 PD-1 阻断治疗的其它肿瘤类型中,我们拭目以待临床研究结果。

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